Наверх
9 декабря 2019
USD EUR
Погода
Без рубрики

Архивная публикация 2005 года: "ЛЕКАРСТВА БУДУТ ЛЕЧИТЬ ЛУЧШЕ"

Новые препараты эффективнее справятся именно с вашими болячками и позволят избежать побочных эффектов, которые сейчас иногда опаснее самой болезниВ самый первый день ординатуры в San Francisco Medical Center при University of California в 1959 году доктору Джону Кейну (Dr. John P. Kane) позвонили. Его отец — прошедший две мировые войны отставной армейский генерал, никогда не куривший и внешне практически здоровый человек — в 66 лет скоропостижно скончался от инфаркта. Печальная весть подтолкнула Кейна специализироваться на кардиологии. Прошло почти полвека, и сделанные им открытия могут совершить переворот в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, от которых в развитых странах погибает больше всего людей.

Первые два десятилетия своей врачебной деятельности Кейн во многом посвятил изучению связи высокого уровня холестерина в крови и инфаркта. Полагая, что свою роль играют и гены, в 1985 году он начал собирать образцы ДНК. Несмотря на свои 72 года, Кейн и сегодня работает по 11 часов в день, 7 дней в неделю. Он исследовал около 10 000 генов, то есть почти половину генома человека. На сегодня ему удалось выявить 20 вариантов генов, наличие которых у людей может указывать на склонность к инфаркту.

В сотрудничестве со своим давним партнером по экспериментам в UCSF Cardiovascular Research Institute и женой, доктором Мэри Мэллой (Dr. Mary J. Malloy), Кейн пришел к довольно неожиданным выводам: по меньшей мере половина вариантов генов, имеющих отношение к инфаркту, не имеют непосредственного отношения к уровню холестерина, артериальному давлению или другим симптомам сердечных заболеваний. Зато они заставляют предположить, что есть другие механизмы развития заболеваний сердца, например в результате воспаления, которое может быть вызвано инфекцией или сбоем в работе иммунной системы. То есть возможно существование нескольких форм одной и той же болезни сердца, так же как есть различные формы рака груди или легких.

Если Кейн прав, врачи смогут, проведя скрининг ДНК, определять не только склонность пациента к инфаркту, но и возможные типы потенциальных сердечно-сосудистых заболеваний, коим он подвержен, а также типы лекарств и лечебных процедур, которые помогут именно ему. Они смогут выписать этому пациенту не препарат, снижающий уровень холестерина в крови, типа Lipitor, а, скажем, противовоспалительное средство. Убеждения Кейна разделяют и другие эксперты, среди которых руководство компании Celera Diagnostics из Аламеды (штат Калифорния), основанной пионером геномики Дж. Крейгом Вентером (J. Craig Venter). В Celera надеются через несколько лет вывести на рынок генетический тест на сердечно-сосудистые заболевания, в основе которого будут главным образом результаты работы Кейна. «Мы выходим в открытое море, — говорит Кейн, — и открываем вещи доселе никому не известные».

Историки называют конец XIX века эпохой великого расцвета медицины. Благодаря развитию микроскопии, а также более глубокому пониманию природы болезнетворных микроорганизмов и физиологии человека, наука раскрывала тайны одной инфекционной болезни за другой. Сегодня, несмотря на то, что у всех на слуху фиаско препарата Vioxx, наука снова стоит на пороге такого расцвета. На сей раз могут быть сделаны открытия в лечении широкого спектра заболеваний, от сердечно-сосудистых до онкологических, депрессии, болезни Альцгеймера и аутоиммунных расстройств. Наступающие времена врачи называют эрой «персонифицированной медицины»: ведь наука все ближе подходит к пониманию генетических особенностей, объясняющих, почему одному человеку то или иное лекарство помогает, а другому нет, одни склонны к инфарктам и инсультам, а другие нет, у одного человека рак проявляется в более агрессивной форме, чем у другого.

Переход на препараты, соответствующие конкретному генетическому профилю, приведет к радикальной перестройке фармацевтической отрасли, которая давно живет за счет лекарств, выписываемых миллионам и миллионам пациентов. Большинство рецептурных препаратов эффективно действует менее чем на половину людей, их принимающих, а побочные эффекты могут оказаться пострашнее самих заболеваний. «Если мыслить стратегически, то, конечно, лекарства должны соответствовать потребностям пациентов. И с этой точки зрения нынешняя модель, при которой ставка делается на лекарства-блокбастеры, не работает», — признает председатель и гендиректор Eli Lilly & Co. Сидни Торел (Sidney Taurel).

Как показала история с Merck & Co., в случае неудачи с лекарством-блокбастером его производитель несет тяжелейшие потери: 19 августа суд присяжных в Техасе вынес вердикт по иску против Merck, предполагающий выплату компанией $253 млн. за смерть пациента, который в 2001 году принимал обезболивающий препарат Vioxx. И это только первый из тысяч исков по Vioxx, что может нанести компании значительный урон.

Merck отозвала Vioxx с рынка осенью прошлого года, после того как была установлена связь между его приемом и инфарктом и инсультом. Ученые считают: хотя Vioxx и безопасен для подавляющего большинства людей, у некоторых повышается риск образования тромбов. Однако теста для определения безопасности препарата для того или иного пациента нет.

Задолго до проблем с Vioxx фармацевтические гиганты и биотехнологические компании начали исследования в области персонифицированных лекарств. Они должны быть активизированы, считает директор аналитического центра Center for Medical Progress Роберт Голдберг (Robert Goldberg). «Если фармкомпании не разберутся в том, как реакция людей на лекарства зависит от огромного количества генетических вариаций, и ничего в связи с этим не предпримут, — говорит он, — исков будет больше, а никак не меньше».

Разобраться же в этом механизме пока еще сложно, потому что любое заболевание — сложное явление. Ученые доказали: есть огромное количество типов рака груди и лейкемии; это верно и в отношении других видов рака, сосудистых нарушений и нейро-дегенеративных расстройств. Разновидности заболевания проявляются у различных групп людей с определенными генетическими особенностями. Врачи пытаются определить различия между такими группами, основываясь на анализе ДНК и надеясь, что и лечение можно будет адаптировать для конкретных групп больных. В конечном счете все мы должны будем получать максимально эффективные лекарства исходя из того, что диктуют наши гены.

Прогресс персонификации лечения должен состоять из последовательных этапов. Первым этапом станет генетический скрининг, который позволит ставить более точный диагноз. Потом врачи смогут прописывать лекарства, которые будут лечить, а не калечить. В конце концов произойдет взрывной выход на рынок препаратов для конкретных групп больных. Это не означает, что врачи станут чуть ли не вручную делать таблетки для каждого пациента, но лечение будет эффективнее при меньших потерях — и существенно меньших побочных действиях а-ля Vioxx.

Огромную роль сыграло завершение в 2003 году работы над геномом человека. Ученые описали все 25 000 генов, таящихся в хромосомах каждой клетки. За это время были созданы базы ДНК из образцов генов десятков тысяч людей. Сравнивая гены, ученые смогут выявить связи различных генетических вариаций и мутаций со всевозможными заболеваниями. У Кейна, например, в базе имеются образцы ДНК более чем 20 000 человек. Он начинает с изучения образцов ДНК людей, перенесших инфаркт, или тех, у кого в раннем возрасте проявились признаки сердечных заболеваний. Потом сравнивает их гены с генами исключительно здоровых людей, таких как 935 пожилых спортсменов—участников Huntsman Senior Games в Юте.

Некоторые дальновидные производители увеличивают ассигнования на разработку лекарств для конкретных групп пациентов. Abbott Laboratories, Johnson & Johnson и швейцарская Roche Holding отрабатывают технологию выявления в крови и тканях пациента генетических и биохимических особенностей, так называемых биомаркеров. А Pfizer Inc. и Bristol-Myers Squibb Co. среди прочего используют эти инструменты в разработке препаратов для целевых групп.

Уже есть и несколько первых побед. Одно из самых многообещающих лекарств компании Genentech Inc. — препарат Herceptin, который применялся для лечения 175 000 пациентов с метастатическим раком груди и с одними теми же генетическими особенностями. Врачи также выяснили, как гены регулируют выработку печеночных ферментов, разрушающих лекарства, что помогает избежать неблагоприятных побочных эффектов у некоторых пациентов.

Такие истории успеха пока по-прежнему редкость. Персонифицированная медицина как прогноз погоды: сплошные вероятности и толкования полученных данных. Наличие какого-либо гена или комбинации генов делает вероятным развитие у человека той или иной болезни, но это не наверняка. Роль играют также ДНК, РНК, белки, химические связи между клетками и системы более высокого уровня, например иммунная. Сложнейшие моменты их взаимодействия мы по большей части представляем себе пока лишь приблизительно. По прогнозу Кейна, когда ему удастся изучить весь геном, он сумеет выявить от 40 до 100 различных биомаркеров только для сердечныx заболеваний. Говорит Франц Хумер (Franz B. Humer), гендиректор Roche: «Через 20 лет, оглядываясь в прошлое, люди будут смотреть на наше время как на Средневековье».

Дело к тому же не только в том, что эта область медицины еще недоизучена. Озабоченность вызывают некоторые организационные вопросы и сохранение неприкосновенности частной жизни людей. Эксперты опасаются, что, если станет известна генетическая предрасположенность человека к какому-либо тяжелому заболеванию, ему может быть отказано в страховании жизни, медицинской страховке и даже в приеме на работу. Кроме того, идут споры о том, как внедрение персонифицированных лекарств отразится на стоимости лечения. Более эффективная диагностика позволит прибегнуть к медицинскому вмешательству на ранних стадиях заболевания, избежав некоторых дорогостоящих процедур. Но есть вероятность, что больницы начнут назначать все больше и больше анализов, пытаясь таким образом застраховаться от возможных судебных исков: вдруг какое-то заболевание не будет выявлено вовремя? А анализы эти могут быть недешевыми: тест по выявлению аномалий в генах BRCA1/2, отмечающихся при определенных видах рака груди и яичников, стоит $3000.

Сторонники персонифицированного лечения считают: если деньги спасут жизни, то они потрачены не зря. Но дискуссия далека от завершения, а ведь это лишь один из множества спорных вопросов, касающихся стоимости персонифицированного лечения, его плюсов и этапов внедрения. На фоне столь бурной полемики врачи, руководители фармкомпаний и пациенты продолжают работу, привлекая к ней ресурсы ведущих научных учреждений мира, больниц и госведомств.

В авангарде — препараты против рака, но следующий прорыв, похоже, произойдет в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Научный прогресс в этой области, может, и не поможет Кейну решить загадку скоропостижной кончины отца, но у него и Мэллой трое взрослых детей. Если в их ДНК есть роковые маркеры, благодаря работе Кейна наметятся новые пути решения проблемы. Кроме того, его труд также может помочь уберечь миллионы людей от преждевременной смерти. Так и идет революция в персонифицированной медицине — шаг за шагом, от одного направления исследований к другому. Вот некоторые донесения с передовой:

Генеральный директор

МАТЕМАТИК по образованию Хейно фон Прондзински (Heino von Prondzynski), 55-летний гендиректор диагностического подразделения Roche, больше похож на директора школы, чем на идейного борца. Но стоит завести с ним разговор о влиянии диагностики на медицину — и обычно сдержанный немец превращается в одержимого миссионера. Вынув из нагрудного кармана маленький силиконовый чип, фон Прондзински утверждает, что это и ему подобные устройства размером с почтовую марку откроют новую эру, сделав возможными более раннюю и более точную диагностику, а также индивидуальный подход к лечению.

В январе Roche вывела на американский рынок генный чип AmpliChip — первый генный тест для определения реакции пациентов на широкий спектр препаратов, одобренный Управлением по контролю над продуктами и лекарствами США (FDA). Тест обнаруживает наличие вариаций генов, контролирующих выработку двух печеночных энзимов, отвечающих за расщепление до 25% рецептурных препаратов. У некоторых людей встречается так называемый сверхбыстрый метаболизм, когда в крови содержится переизбыток таких энзимов, что приводит к слишком быстрому выведению лекарства из организма — еще до того, как оно подействует. От 3% до 10% людей страдают недостатком таких энзимов, и препараты очень быстро накапливаются в их организме, так что даже прием лекарства в обычной дозировке может привести к опасной передозировке. Как говорит фон Прондзински, AmpliChip и иже с ним «нацелены на решение двух важнейших задач современной системы здравоохранения: снижения стоимости и повышения безопасности».

Это поможет обществу сэкономить огромные средства. Ежегодно у 2,2 млн. американцев развиваются побочные реакции на медикаменты. Более 100 000 из них погибают, так что побочные эффекты — среди самых массовых причин смерти. Нередко виноватыми оказываются популярные новинки типа Vioxx. По данным исследования Journal of the American Medical Association, на лечение последствий побочных эффектов лекарств только в США в год тратится $4 млрд. По оценкам Roche, если врачи будут использовать для подбора правильной дозы соответствующего препарата анализы типа AmpliChip и руководствоваться генетическими особенностями пациентов, к 2020 году США смогут сократить расходы на лечение на $21 млрд.

Для компании Roche это может означать грандиозные прибыли. По расчетам швейцарского консалтингового агентства Jain PharmaBiotech, объемы продаж молекулярных диагностических комплектов и приборов Roche могут вырасти к 2010 году с нынешних $6, 5 млрд. до $12 млрд. Сегодня генные тесты составляют лишь небольшую часть общего оборота диагностических систем Roche, обеспечивших в 2004 году более 25% от $23-миллиардного оборота компании.

В области молекулярной диагностики у Roche есть серьезное преимущество. В 1991 году, вопреки рекомендациям собственных научных консультантов, компания заплатила Cetus Corp. из Эмеривилля (штат Калифорния) $300 млн. за права на методику под названием «цепная реакция полимеразы» (ЦРП). В начале 1980-х ее открыл ученый из Cetus Кэри Муллис (Kary B. Mullis). На тот момент ЦРП была практически не апробированной методикой копирования следов генетического материала для анализа и в ее коммерческий потенциал не верил никто. Но скептики просчитались. В 1993 году Муллис получил за свое открытие Нобелевскую премию по химии, и Roche начала использовать ЦРП в качестве основы для передовых диагностических тестов на различные заболевания, от гепатита и ВИЧ до рака.

По мнению Прондзински, серия новых тестов для диагностики рака еще больше повысит качество лечения. В 2006 году компания планирует запустить ДНК-чип для выявления гена p53. У здоровых людей p53 участвует в подавлении роста опухолей, и многие люди с мутациями р53 заболевают раком. Чип Roche способен не только выявить мутации, но и определить возможные темпы роста опухоли, позволяя врачам определить, насколько интенсивное необходимо лечение. К 2008 году Roche надеется получить тест, по результатам которого можно будет прогнозировать вероятность рецидива у пациентов с раком прямой и толстой кишки. В следующем году должны появиться анализы на рак груди, простаты и кишечника на ранних стадиях. «Через 10 лет, — говорит фон Прондзински, — по моим прогнозам, будет три типа ДНК-чипов для одного только рака груди: один для раннего выявления, второй для выбора лекарств и третий для мониторинга лечения».

Пациент

АННЕКЕ Уэстра (Anneke Westra) на собственном опыте убедилась в возможностях диагностических технологий Roche. Одиннадцать лет назад 30-летняя Аннеке была подающим надежды ученым, доктором биотехнологии, запатентовавшим серьезное изобретение. Ее все время одолевала депрессия, но, несмотря на постоянную борьбу с ней, Уэстра сумела стать экспертом по биосенсорам, путешествовала по миру, представляя научные издания. Все изменилось в сентябре 1994-го, когда жительнице Лондона поставили диагноз: биполярное расстройство.

Начался десятилетний кошмар. В лечении госпожи Уэстры принимал участие добрый десяток психиатров, назначивших ей 18 специфических препаратов; казалось, у каждого следующего лекарства побочные эффекты были сильнее, чем у предыдущего. Физическое и психическое состояние Аннеке ухудшалось. Постоянные госпитализации и невозможность работать в конце концов привели к попытке суицида. «Из-за лекарств, которыми меня пичкали, я потеряла 10 лет жизни», — говорит она.

Это крайний, но отнюдь не уникальный случай. На его примере становится понятно, почему врачи и пациенты стремятся к персонификации медицины. Один человек из пяти на каком-то этапе страдает довольно сильной депрессией, которую следует лечить медикаментозно. Многие не один месяц пытаются принимать разные лекарства в различной дозировке и, если повезет, находят препарат, способный им помочь. На 25% пациентов не действуют самые распространенные антидепрессанты — ингибиторы обратного захвата серотонина типа Prozac. И еще многие миллионы людей страдают от побочных эффектов. До выхода на рынок AmpliChip не было надежных средств мониторинга семейства в основном печеночных ферментов CYP450, от которых зависят темпы разложения лекарств. Оставался только путь проб и ошибок — и реки слез.

После того как ей был поставлен диагноз, Уэстра не один год провела в больницах, но независимо от типа прописываемых лекарств побочные эффекты проявлялись почти сразу. От Promazine она пять дней пролежала без сознания. Четыре дня спустя после начала приема Zyprexa компании Eli Lilly она стала слышать голоса, впав из-за лекарства в психоз. «Никто не верил, когда я говорила, что отравлена лекарствами», — рассказывает она.

Наконец ей удалось найти психиатра, который прописал ей слабый транквилизатор, и она пошла на поправку. Успокоившись и обретя впервые за многие годы способность мыслить ясно, Уэстра пришла к выводу, что ее проблемы связаны с тем, как организм усваивает лекарства. После всего трех часов «путешествий» по медицинским сайтам в Интернете «я поняла, что это могло быть. Я расплакалась от облегчения».

Собственные исследования привели ее к доктору Кэтрин Эйтчисон (Dr. Katherine J. Aitchison) из Institute of Psychiatry при King’s College London, которая подтвердила подозрения Уэстры. С помощью AmpliChip Эйтчисон установила, что у Уэстры слишком мало расщепляющих лекарства ферментов печени, поэтому она страдает повышенной чувствительностью к огромному количеству лекарств.

Доктор Жозе де Леон (Dr. Joséde León), доцент психиатрии из University of Kentucky, медицинский директор научно-исследовательского центра психического здоровья при Eastern State Hospital в Лексингтоне, уверен: таких, как Аннеке Уэстра, миллионы. В статье в январском номере The Journal of Clinical Psychiatry де Леон пишет о том, что, по его наблюдениям, у пациентов без энзима CYP2D6 — того самого, которого слишком мало вырабатывается в организме Уэстры, — в 3—6 раз выше вероятность развития серьезных побочных эффектов при приеме антипсихотического препарата рисперидона. Сейчас в трех больницах штата Кентукки он проводит исследования с участием 4000 психиатрических пациентов с целью определить экономическую целесообразность тестирования больных на наличие таких генных мутаций перед назначением лекарственных препаратов.

41-летняя Уэстра вернулась кнормальной жизни. Она принимает минимальные дозы трех психиатрических лекарств и пользуется гомеопатическими средствами. «Раньше я впадала в суицидальную депрессию, иногда длившуюся до 9 месяцев. Теперь депрессия проходит за две недели. Раньше такого не было». Она консультирует психиатров и является одним из основателей британской организации No Force Campaign, выступающей против принудительного введения лекарств психиатрическим больным. И хотя в парламенте по этому вопросу Уэстра выступала спокойно, она по-прежнему возмущена некомпетентностью системы здравоохранения, из-за которой так пострадала. «Моя жизнь была сплошным кошмаром, апотом оказалось, что все мучения были не нужны, — говорит она. — Информация была вполне доступна».

Регулятор

ЧЕТЫРЕ года назад высокопоставленный сотрудник FDA доктор Джэнет Вудкок (Dr. Janet Woodcock) встречалась с представителями фармотрасли. Обсуждали перспективы персонифицированной медицины. «Это был своего рода призыв к перестройке, — вспоминает ныне заместитель главы FDA Вудкок, — но отрасль не была к этому гоные 90% не надо будет подвергать риску, и всем будет хорошо». Сотова. Люди вставали и говорили: «Мы просто в ужасе»».

Неудивительно. Индивидуализированное применение лекарств поднимает научные, финансовые вопросы, создает проблемы с регулированием отрасли. Для компаний это может означать уменьшение рынка лекарств и риск не получить разрешения FDA на новые препараты, пока они не докажут, что некая конкретная задача нуждается в решении и что их лекарство ее решит.

Вудкок — страстная сторонница персонифицированной медицины, а решение возникающих проблем она видит в сотрудничестве FDA с учеными и компаниями. Совместными усилиями, считает она, нужно сделать так, чтобы на рынке быстрее появились более совершенные лекарства, а существующие препараты назначались тем, кому они действительно помогут. В пользу такой точки зрения говорят и новые данные, которые свидетельствуют о жесткой связи ДНК с различной реакцией пациентов на одно и то же лекарство. Недавно ученые обнаружили мутации в двух генах, отвечающих за степень разжижения крови при приеме определенной дозы варфарина. Анализ на такие мутации с последующей корректировкой дозы может стать серьезным прорывом в медицине, потому что позволит избежать кровотечений в результате избытка лекарства и образования тромбов при его нехватке. «Речь идет не о хороших и плохих лекарствах, — говорит Вудкок. — Дело в том, что у небольшой группы людей эти лекарства вызывают большие проблемы».

К тому же медицинское сообщество начинает привыкать к идее сочетания диагностики и лекарств, особенно для новых видов терапии. Для лекарства от рака, на которое обычно положительно реагируют 10% пациентов, «можно добиться показателя в 100%, если установить, кому оно действительно помогает,— говорит Вудкок. — Тогда остальные 90% не надо будет подвергать риску, и всем будет хорошо». Сократятся количество неудачных препаратов типа Vioxx и размеры соответствующих компенсаций.

Кроме того, фармотрасль надеется, что одновременная разработка лекарств и средств диагностики упростит процедуру получения одобрения FDA. Сосредоточившись во время клинических испытаний на тех, кому лекарство предположительно должно помочь, можно будет сократить масштабы и продолжительность испытаний, а равно ускорить процедуру получения разрешения. Да и собственно шансы на одобрение препарата FDA будут выше, потому что группы пациентов, которые могли бы пострадать от побочных эффектов нового лекарства, будут определены еще на стадии испытаний.

Это оптимистический сценарий. По сценарию менее радужному, компании обнаружат, что идентифицировать биомаркеры для прогнозирования реакции пациента на лекарство, а потом разработать необходимые диагностические методики — дорого, да и с научной точки зрения непросто. А когда диагностические системы все же появятся, врачи, по мнению скептиков, могут по-прежнему выписывать лекарства без всяких анализов. Но поскольку FDA не имеет права контролировать практику применения лекарства, то и настаивать на использовании диагностических тестов не может.

Что FDA может, так это сделать строгое предупреждение, однако практика показывает: на многое тут рассчитывать не стоит. Когда у нескольких пациентов из-за лекарства от диабета Rezulin отказала печень, FDA потребовала от врачей контролировать печеночные ферменты пациентов, чтобы иметь возможность обнаружить намечающуюся проблему на ранней стадии. Однако мало кто это делал. Пациенты продолжали погибать, и FDA пришлось убрать лекарство с рынка.

Более того, неприятные сюрпризы могут поджидать фармкомпании, когда они начнут выяснять, как новые мощные лекарства воздействуют на гены. А что, если, например, препарат, вроде бы не вызывающий побочных эффектов, случайно «включит» ген, связанный с раком или самовосстановлением печени? Потребует ли тогда FDA проведения многолетних испытаний, чтобы установить, вызывает ли препарат рак и губит ли печень?

За четыре года после встречи с представителями руководства фармотрасли Вудкок и ее команда в FDA приложили много усилий, чтобы убедить производителей лекарств, что проведение такого рода исследований ничем им не грозит. В FDA решили: предоставление данных о них — дело добровольное, а не обязательное. И создали своего рода «тихую гавань» — специальный орган, где компании могли бы обсуждать результаты испытаний с экспертами FDA, не опасаясь осложнений и задержек с одобрением препаратов.

«Я абсолютно уверен, что Джэнет продолжит работать в этом направлении», — считает Михаил Гижицкий (Mikhail L. Gishizky), гендиректор по науке разработчика лекарств Entelos Inc. В Фостер-Сити (штат Калифорния). Что ж, ее усилия постепенно начинают приносить плоды. «Некоторые компании думают начать клинические испытания этой технологии где-то в следующем году», — говорит Вудкок. Так что мы будем лучше понимать, как следует применять лекарства завтрашнего дня и для каких групп пациентов. «Это большой и смелый научный шаг,— убеждена она. — Но отдача от него будет такой огромной, что он должен быть сделан».

Если врачи, производители лекарств, пациенты и регуляторы станут действовать сообща, они преодолеют все препятствия.

Больше интересного на канале: Дзен-Профиль
Скачайте мобильное приложение и читайте журнал "Профиль" бесплатно:
Самое читаемое

Зарегистрируйтесь, чтобы получить возможность скачивания номеров

Войти через VK Войти через Google Войти через OK