Российским фармацевтам рекомендуют не тратить силы на новые разработки, а учиться копировать уже существующие препараты

От простого к сложному

Лекарства бывают разные – есть простые, есть сложные, а есть очень сложные – для орфанных, то есть редких заболеваний. Они действуют очень выборочно. К примеру, аспирин, или ацетилсалициловая кислота – лекарство простое. А анаприлин (действующее вещество – пропранолол) – очень сложное. Это антиаритмическое средство (бета-адреноблокатор). Если объяснять простым языком, то правовращающийся изомер пропранолола эффективнее в сто раз, чем левовращающийся. Или известный всем кетамин: его левовращающийся изомер обладает обезболивающим эффектом, а правовращающийся вызывает резкое возбуждение и бред, порой даже галлюцинации. И таких примеров можно привести сотни.

Но химическая формула у этих веществ одинаковая, и традиционными мерами определить вид молекулы невозможно. Это означает, что обычная диагностическая лаборатория качества лекарственных средств различить изомеры не может.

Есть и другие тонкости. Так, часто лекарство содержит в себе два активных вещества, которые принято неофициально называть «лошадь» и «наездник». Задача «лошади» – попасть в определенный орган, где уже активируется до того спящий «всадник» и начинает действовать. Очень часто «наездник» и «лошадь» – антагонисты, и поэтому в препарате есть связывающее их вещество – «попона», или «седло». Такие типы лекарств характерны, как правило, для орфанных заболеваний. Например, связка «лошадь» – «наездник» используется во многих онкологических препаратах, когда надо доставить активное вещество в опухоль.

Производство таких лекарств требует огромных затрат, да и разработка тоже влетает в копеечку. В 90‑х годах в медицинских вузах говорили, что в цене любого импортного препарата 30% – это инвестиции в научные разработки, 10% – маркетинг, 20% – накладные расходы и только остальное – сама работа фармацевтической промышленности.

Оригинальные препараты дороги, но есть отличная возможность сэкономить. Достаточно взять уже готовый оригинальный препарат, изучить его возможности и выпустить свой, со схожими характеристиками. Деликатно говорят, что делается это после окончания патентной защиты, но, по сути, на нее никто внимания не обращает – ведь химическая формула препарата отличается, и, соответственно, авторские права на другой состав не распространяются. И всегда можно сказать, что это собственная разработка. При этом пропустить такие важные, но дорогие этапы, как проверка действия на животных, часть клинических испытаний, что в итоге дает отличную экономию.

Оригинальничать не надо

Именно такие препараты принято называть дженериками, или генериками (от английского generic – общий или родовой). Российское законодательство ввело новый термин – «воспроизведенное лекарственное средство». Главное его достоинство – стоимость, которая в десятки раз ниже, чем у оригинального препарата. Главный недостаток – малоизученность. И в первую очередь (как следствие) – в части побочных эффектов и противопоказаний.

К примеру, широко известный простой препарат но-шпа (no-spa, «нет спазма») фирма Брынцалова длительное время выпускала под названием нош-бра (просто набор букв, схожих по звучанию). А другие производители просто ставили как торговую марку химическое название действующего вещества – «гидрохлорид дротаверина». Таким образом экономили и на лицензионных сборах, и на научных разработках, и на клинических испытаниях.

До недавнего времени во всех вузах учили, что дженерики – тупиковый путь, поскольку при разработке лекарств с нуля копилка знаний сильно обогащается и почти всегда обнаруживаются боковые ветви, достойные отдельных разработок. В старых советских учебниках и справочниках прямо указывается: «при всех недостатках именно дженерики (генерики) представляют собой реальную альтернативу оригинальным препаратам, что особенно актуально для стран третьего мира».

Экономически дженерики гораздо выгоднее, и именно по этой причине с середины нулевых годов (примерно с 2005 года) фирмы-разработчики сами стали активно производить дженерики собственных препаратов, тем самым отнимая часть прибыли у копировщиков.
Еще десять лет назад российский Минздрав считал дженерики чем-то неприличным, но ныне политика коренным образом поменялась: считается, что именно дженерики становятся основным медикаментом.

«Сейчас стало возможным снижение стоимости отдельных лекарственных препаратов, что позволяет увеличить охват пациентов, которым требуется медикаментозная поддержка. Эти результаты обусловлены выходом на рынок отечественных дженериков. Ведь при сохранении качества дженериков на уровне качества референтных лекарственных препаратов их стоимость значительно ниже, – говорится в письменном ответе Минздрава РФ на запрос «Профиля». – Следует отметить, что в современном мире широкую доступность лекарственных средств обеспечивают воспроизведенные препараты (дженерики). Дженерики составляют 50–80% врачебных назначений в странах ЕС и США. Аналогичная картина наблюдается и в Российской Федерации. Идентичность химического строения действующих веществ оригинальных лекарственных препаратов и дженериков подтверждается в ходе предрегистрационной экспертизы. Также на этапе разработки воспроизведенных лекарственных препаратов подтверждаются сходные показатели их всасывания и распределения в организме. Такой подход к оценке эффективности и безопасности дженериков принят во всем мире и позволяет гарантировать терапевтическую эффективность оригинальных и воспроизведенных препаратов».

По мнению всех врачей и большинства фармацевтов, этот постулат весьма спорный.
«Задачу фармацевтам может поставить только врач, и никто другой, – говорит Борис Круглый, кандидат медицинских наук, врач-онколог. – У нас же ситуация странная: фармацевтической промышленности задачи ставят чиновники. То есть система вывернута наизнанку. И, более того, уже давно никто не ставит задачу: надо разработать препарат, который умеет лечить болезнь. Теперь формулировки выглядят по-другому: надо наладить производство препарата, аналогичного такому-то такой-то фирмы. То есть уже в самом процессе просто отсутствует главная составляющая – научные разработки. И на это настроены и административная, и финансовая вертикали».

Лукавый контракт

Тонкость в том, что закупка лекарств может осуществляться лишь в рамках контрактной системы. И получается интересная вещь: Минпромторг объявляет конкурс на разработку лекарственного средства, критерием в котором служат время и деньги. То есть побеждает тот, кто объявит меньший срок и меньшую сумму. Только этот постулат ставит огромный жирный крест на научном поиске: на разработку онкологического препарата с нуля дается, например, 600 дней. То есть 20 месяцев. Хотя во всем мире известно, что придумать, разработать, проверить (три стадии доклинических испытаний и две – клинических) и зарегистрировать лекарственное средство за этот срок невозможно. Оптимисты говорят про семь лет, реалисты – про десять, причем при самых благоприятных условиях. Российский Минпромторг ставит короткие сроки, за нарушение которых – штраф.

Но перед запуском препарата в серию его нужно зарегистрировать, и контракт требует этой регистрации. То есть надо провести серию испытаний, результаты представить в Минздрав, его специалисты изучают документацию и принимают решение. Только эта процедура в наших реалиях занимает пару лет (в Японии, например, в самых благоприятных условиях – не меньше четырех). Получается абсурдная ситуация: сроки только документального оформления одного из множества этапов превышают весь срок контракта.

«В Федеральном законе № 61‑ФЗ «Об обращении лекарственных средств» четко разъяснено: «сроки определяются научной целесообразностью», – утверждает Борис Круглый. – То есть, когда мы заключаем контракт, они заведомо не определены. А Минпромторг говорит: сроки – это важный критерий. Только вот критерий чего – непонятно. Главное ведь – конечный результат. Если он достигнут, при чем тут сроки?»

Как следствие – арбитражные суды завалены исками к нарушителям контрактов. В период подготовки этого материала я присутствовал на нескольких заседаниях. Они стандартны: Минпромторг подает иск, юристы фирм-ответчиков указывают на нереальность оговоренного в контракте срока, так как регистрация занимает длительный период, судья вычитает эти даты из общего времени и только после этого определяет, была ли просрочка. Так, во время одного судебного заседания представитель Минпромторга утверждал, что контракт просрочен на шесть лет, но, исключив время на регистрацию в Минздраве, судья установил, что просрочка контракта (заключенного на 930 дней) составила всего пять дней. На запрос «Профиля» по этой проблеме, отправленный еще в конце ноября 2018 года, Минпромторг так ничего и не ответил.

Вторая большая проблема контрактной системы – финансирование. По словам Бориса Круглого, действующая в РФ программа «Фарма‑2020» предусматривает государственно-частное партнерство при разработке и выпуске лекарственных средств. Причем на разработку препарата и организацию его полномасштабного промышленного производства доля затрат государства фактически не превышает 20%, остальные 80% – частные. То есть фирмы-разработчики, по сути, доноры, а не реципиенты. Но за срыв накладывается штраф.

«И все сразу превращается в свою противоположность, – утверждает Борис Круглый. – Мы вместо научной работы вынуждены ходить по судам и доказывать, что деньги не крали. Более того, сразу после заключения контракта мы получаем от государства аванс – 30%. А остальные деньги – только после того, как контракт сочтут выполненным. Но штраф рассчитывают от суммы всего контракта, и получается полный абсурд. Надо быть безумным ученым, чтобы сейчас вступать в эту игру на лекарственном поле».

Как следствие банки кредиты по заявкам фармпредприятий на выпуск новых препаратов просто не выдают. В профессиональных кругах широкую известность получила фраза Германа Грефа, сказанная им во время беседы с известным ученым-фармацевтом, который просил деньги в долг под разработку инновационного препарата. Изучив все документы, просмотрев обоснование затрат, а затем – справку об ожидаемой прибыли после запуска лекарства в оборот, глава Сбербанка сказал: «В рамках текущей модели анализа и принятия решения сложная для понимания специфика бизнеса не позволяет проводить полноценный анализ, в том числе финансовый, и осуществлять качественный мониторинг». И кредит так и не дал.

Надо понимать и еще один момент, очень важный в вопросах импортозамещения: если иностранцы построили в РФ собственный завод, то это предприятие уже считается отечественным, и все, что на нем произведено, – российским. Даже если завод этот просто упаковывает полученные с головного производства таблетки в полученные оттуда же блистеры. Беда в том, что доля таких вот «сборочных цехов» в общей системе лекарственного рынка растет и, по некоторым оценкам, достигает уже 15%. Но вот только «импортозамещением» это могут назвать лишь слепые оптимисты. Ну и чиновники.

Уже в 2019 году Счетная палата РФ опубликовала данные по исполнению государственных программ, точнее, по их неисполнению. Первое с конца место занимает та самая «Фарма‑2020»: она выполнена на 67%. А по данным комитета по социальной политике Совета Федерации, в последние годы резко упало число заявок на регистрацию лекарственных средств: если до 2010 года их ежегодно подавалось 100–150, то сегодня – шесть. В лучшие годы – десять. То есть государство само ставит барьеры развитию собственной фармацевтики, делая ставку на дженерики. Иначе говоря, на препараты, придуманные по меньшей мере 15, но чаще – 25 лет назад (именно столько длится патентная защита в разных странах). Весь процесс импортозамещения по сути – использование морально устаревших лекарств. Какие уж тут инновации…

Противоречивая субстанция

Основа любого лекарственного препарата – субстанция. То есть то химическое вещество, из которого методом очистки и доработки делают непосредственно препарат. И, соответственно, реальное импортозамещение – это производство собственной субстанции.

Качество советских субстанций было высоким и всегда конкурировало с западными аналогами. Причем они были в разы дешевле. Так, субстанция советского аспирина стоила примерно рубль за килограмм, в то время как бельгийская субстанция продавалась по цене 80 центов за грамм (или примерно 800 долларов США за килограмм, по официальному курсу Центробанка СССР – 310 рублей за килограмм, по «черному курсу» – 2400 рублей за килограмм). Чтобы было понятно: один грамм – это две таблетки.

В конце 80‑х годов французы, изучив советскую субстанцию и сравнив ее с бельгийской, вынесли заключение: превышает эталонный состав и по качеству решетки, и по химической чистоте. Но покупать ее не смогли: все советское производство изначально отличалось от стандартов западных стран. А именно сертификация производства была главным критерием экономической войны.

До середины 60‑х годов отечественная фармацевтика шагала в ногу с мировой и часто даже опережала ее. Многие препараты тогда копировали с наших. Но затем из-за значительного снижения финансирования мы стали отставать и в генную инженерию уже вошли значительно позже других стран. Тому есть много причин, и большинство – политические. Но качество субстанции оставалось высоким.

В СССР 86% субстанции было отечественным, еще примерно 10% – из стран СЭВ, в основном ГДР и Венгрии. И только 4% приходилось на Индию (развивающуюся, по советской терминологии, страну) и развитые капиталистические государства. Сегодня, по самым оптимистичным подсчетам, соотношения совсем другие.

По данным экспертов, субстанции, которые сейчас используются в отечественной фармацевтической промышленности, – это в основном Индия и Китай. Есть некоторое количество европейских. По данным фармацевтических вестников, импортированная субстанция занимает 70% рынка, отечественная, соответственно, – 30%.

«На самом деле ситуация выглядит несколько иначе, – говорит доктор медицинских наук Владимир Ермолаев, эксперт одного из государственных медицинских учреждений. – Сейчас, если внимательно разобраться, отечественная субстанция занимает 10%, если не меньше. А почти все те субстанции, которые по документам производятся в РФ, на самом деле поступают из Китая. Хотя некоторые начали производить и у нас, но в общей доле это пока какие-то слезы».

Причин несколько: и утеря отечественной школы, и относительно малые потребности (100 тонн химического вещества для нефтяного производства – сущие пустяки), и экологические проблемы. Но главное – стоимость. Сегодня цена субстанции, произведенной в Китае, ниже в десятки раз. Так, субстанция липоевой кислоты (одна из важных составляющих любого рукотворного ферментного комплекса) производства КНР стоит 20 тысяч рублей за килограмм, или 303 доллара США. Та же самая субстанция, произведенная в Северной Америке, продается по цене 3500 долларов США за килограмм.

Естественно, качество американского продукта несколько выше китайского хотя бы просто потому, что в американскую субстанцию заложена стоимость экологической программы. Но основные характеристики весьма близки. И если Запад смотрит на отсроченные эффекты, то многие производители в других странах гонятся за себестоимостью.

Правда, в 2018 году КНР повысила цену на субстанцию на 5–25%, и именно из-за возросших экологических требований.
«Разговоры про рост стоимости китайской субстанции – это как байка про среднюю температуру по больнице, – говорит Сергей Шкуляк, генеральный директор DSM Group, российской фирмы, специализирующейся на маркетинговых исследованиях фармацевтического рынка. – Какие-то выросли в цене заметно, а какие-то – нет. В любом случае говорить о критическом росте не приходится, и десятки российских закупщиков продолжают носиться по Китаю в поисках дешевых субстанций».

По его словам, технических проблем создания производства отечественных субстанций практически нет. Проблема – в отсутствии госзаказа.
«Фармацевтические субстанции – побочный продукт переработки отходов крекинга нефти, – отмечает Сергей Шкуляк. – Но годовая потребность страны – сотни килограммов, иногда тонны. А нефтяникам это просто невыгодно: у них выход считается железнодорожными составами. Чтобы переломить ситуацию, нужна элементарная государственная поддержка – само производство нефтяники построят и за свой счет».

И получается интересная экономическая цепочка: Китай и Индия покупают (часто – в РФ) отходы нефтепроизводства, затем делают из них субстанцию и продают обратно в Россию. Как это ни покажется странным, но так выгодно всем сторонам.

«Есть расчеты: сто килограммов субстанции, произведенной в России, обойдется в такие же деньги, как покупка в Китае трех тонн точно такой же по характеристикам субстанции, – продолжает Шкуляк. – А себестоимость ста килограммов субстанции, то есть всей годовой потребности России, будет мало отличаться от себестоимости тысячи тонн. И здесь уже вопрос именно в государственной поддержке. Сейчас с точки зрения чистой экономики сам по себе принцип импортозамещения проигрывает по всем статьям. И вопрос именно в государственной поддержке и преференциях для тех, кто действительно делает отечественные лекарства с нуля».

Более того, субстанция – только малая часть проблемы. На сегодняшний день, по данным DSM Group, в России не производится ни трубочек для ампул, ни фольги для блистеров, ни самих блистеров. Все это закупается за рубежом. До сегодняшнего дня любое фармацевтическое производство органически вросло в импорт.

Пример, уже ставший хрестоматийным в узких кругах фармпроизводителей: в одной из областей России в 2015 году построили завод по производству аминокислоты как продукта переработки пшеницы. Еще на этапе проектирования включили в шесть государственных программ, от сельскохозяйственных до химических и фармацевтических. Расчетная мощность предприятия – 60 тысяч тонн в год, или 60% годовой потребности РФ. Но в реальности он производит в четыре раза меньше: не более 15 тысяч тонн. При том что закупки этой аминокислоты за границей не снижаются.

Проблема оказалась в том, что замена импортного вещества на отечественное привела к резкому снижению надоев коров и яйценоскости кур – минус литр молока и минус одно яйцо в сутки от каждого производителя. Причина проста: закупленные за рубежом коровы и куры плохо усваивают российские аминокислоты. О чем практики заранее предупреждали чиновников: импортный генетический материал ориентирован на строго ограниченный круг поддерживающих элементов. В итоге сотни миллионов рублей в запланированные сроки окупить не удается.
Схожая ситуация с вакцинами. Пару лет назад госкорпорация «Ростех» отчиталась о запуске в Рязанской области завода вакцин «Форт» как самого инновационного и передового предприятия. Но проблема в том, что в основу производства положена технология культивирования вируса на куриных эмбрионах – эффективный и недорогой способ. А от него во всем мире отошли 30 лет назад, так как биологические результаты непредсказуемы. Но зато он экономически выгоден в краткосрочной перспективе.

«Изначальная концепция развития фармацевтической промышленности была не до конца продумана, – считает Сергей Шкуляк. – Ее, скорее, можно назвать популистской: обеспечить население дешевыми и качественными лекарствами в короткие сроки. Но элементарный завод по производству таблеток требует порядка 20 миллионов евро. А эта сумма с низкой себестоимостью никак не коррелирует. И именно поэтому созданные в последние шесть лет фармацевтические предприятия выпускают дженерики в высоком ценовом диапазоне: им надо возвращать инвестиции, и дешевые таблетки в эту цепочку никак не укладываются».

С точки зрения бухгалтерии это выгодно всем сторонам. А вот с точки зрения производителей и потребителей – увы. Зато победные реляции звучат отлично…