В 1960 году Игорь Охлупин окончил Высшее театральное училище имени Щукина, после чего был принят в театр. Его дебютом стала роль в телеспектакле «Янтарное ожерелье» по пьесе Николая Погодина. Ведущим актером Театра имени Маяковского Игорь Охлупин стал в 1967 году. На счету актера почти 30 спектаклей, среди которых «Гамлет», «Мамаша Кураж и ее дети», «Царь Эдип», «Трамвай "Желание"», «Чайка», «Три сестры», «Женитьба», «Мертвые души».

Кинодебют Охлупина состоялся в фильме 1960 года «Алешкина любовь», главную роль в котором сыграл Леонид Быков. Охлупину досталась небольшая роль ухажера Зинки, в которую был влюблен герой Быкова. Также он известен по фильму «Сибириада» Андрея Кончаловского, где исполнил одну из главных ролей.